什么是智能免疫细胞？

目前最有前途的癌症免疫疗法——CAR-T细胞疗法中，借助编程进入人体的免疫细胞在和癌症的对抗中会逐渐耗竭。新的智能细胞在整个战斗过程中始终保持强壮，而且在不直接与癌症战斗时，会切换到待机模式来保存能量。

UCSF的科学家日前开发了一种智能细胞，可以区分癌症和正常组织，以对抗肿瘤（实体瘤）。免疫治疗通常使用经过修饰的免疫细胞，也叫嵌合抗原受体T细胞，简称CAR-Ts, 是经过编程表达特异表面分子的细胞。CAR-Ts 对血液肿瘤提供了良好的治疗效果，但CART-T细胞所使用的分子，又叫抗原，有时并不完美。这意味着CAR-Ts 有时候会杀伤正常细胞，或让癌细胞逃逸。UCSF的研究人员重新编程了一种CAR-T 细胞，通过配置一些特别的开关，让它们变得更智能，可以决定哪些细胞需要攻击，哪些细胞需要忽略。比如，科学家给CAR-T 细胞编程，使它们能够识别乳腺癌上的HER2抗原。但因为HER2也会在正常乳腺组织中低度表达，于是研究人员制造了一个开关，可以在HER水平很高时才激活CAR-T细胞。CAR-T变得像一种抗体，附带一个强大的电脑。在这种情况下，我们可以重新编程细胞，使它们拥有计算能力，而不是只是去杀伤。只有当HER2水平足够高时，细胞才会展开攻击。在另一项研究进展中，科学家制造了能够特异对抗胶质母细胞瘤的CAR-T细胞，这是一种极具侵袭性的恶性脑瘤。它针对脑瘤上的一种抗原，但因为同样的抗原也见于正常肝脏和肾脏细胞，所以CAR-T细胞被编程只在检测到脑组织后才激活。研究人员还设计了开关的灵活性，来确保即便没有抗原的癌细胞也不会逃脱。当前我们已经制造出了一个灵活和全面的系统，可以解决当前我们关于CAR-T抗击实体肿瘤的主要担忧。只要稍稍修改一下程序，科学家可以使用这些智能细胞来对抗人体的多种肿瘤。他们希望这项技术能够用来治疗最致命和顽固的恶性肿瘤。

将免疫疗法扩展至致命的脑癌

胶质母细胞瘤是一种困难的恶性肿瘤，到目前为止，患者还无法从CAR-T细胞中受益。

每年，美国有超过2万名成年人被诊断为胶质母细胞瘤或其他类型的恶性脑癌，而在目前的治疗方法下，预后并不乐观。

脑瘤也是儿童癌症相关死亡和发病的主要原因。儿童恶性脑瘤的结果仍然令人沮丧。

UCSF之前的工作已经确定了一种在胶质母细胞瘤细胞上常见的特异分子，这让研究人员希望CAR-T细胞能够针对这种分子，消除这种致命的癌症。

尽管这一策略在杀死一些胶质母细胞瘤细胞方面很有效，但并非所有胶质母细胞瘤细胞都表达这种分子。这使得一些癌细胞能够躲避CAR-T疗法，并最终导致癌症复发。

有些分子存在于胶质母细胞瘤细胞中，但它们也存在于健康的非脑组织中，如肝脏、肾脏、食道和生殖器官。

SynNotch系统

用CAR-T锁定显示这些分子的细胞，可能会损害健康组织并使患者处于危险之中。这个问题让临床医生没有一个理想的分子靶点，这个普遍存在的问题阻碍了CAR-T在大多数实体肿瘤中的应用。

科学家们通过采用一个名为synNotch的系统为这个问题设计了一个解决方案，这是一个可定制的分子检测器。SynNotch系统让科学家们对CAR-T细胞进行编程，以检测癌细胞表面的特定分子，确保CAR-Ts只在遇到它们被编程为目标的分子时才进行攻击。

为了杀死胶质母细胞瘤，该团队采取了一种新颖的、分两步走的方法。

第一步使用synNotch，使CAR-Ts有能力仔细判断它们是否在肿瘤中，而不是身体的其他部位。

第二步第二套synNotch传感器则确保强大和全面的肿瘤杀伤反应。一旦CAR-T细胞确认它们在肿瘤中，第二套传感器就会被激活，使CAR-Ts能够根据多种脑肿瘤分子检测并杀死胶质母细胞瘤细胞。

这两步过程导致了更彻底的肿瘤杀伤，并防止肿瘤细胞积累简单的突变，从而使它们能够逃避CAR-Ts。

论文中描述的实验表明，这种策略是有效的。在移植了人类患者来源的胶质母细胞瘤的小鼠中，synNotch CAR-Ts消灭了正常T细胞或传统CAR-Ts无法清除的肿瘤，而且没有危险副作用的迹象。

强大智能的SynNotch系统

第二项研究通过为SynNotch系统确定额外的分子目标，进一步证明了这种方法的有效性。

研究人员搜索了公共癌症数据库，寻找在肿瘤细胞中发现的分子，这些分子在针对现在难治疾病的CAR-T疗法中可能有用。

他们发现了一种叫做ALPPL2的分子，它在许多形式的癌症中都很常见，包括石棉诱发的间皮瘤以及卵巢、胰腺和睾丸恶性肿瘤。重要的是，这种分子很少在健康组织中发现。

两项研究的一个引人注目的发现是，SynNotch CAR-Ts在整个杀癌过程中保持了稳定的活性水平，克服了T细胞耗竭的挑战，后者是传统的CAR-T疗法的一大难点。

研究人员认为，耗竭的发生是因为传统的CAR-Ts被设计为持续表达一个杀伤开关，这意味着它们总是处于开启状态，并最终在其发挥应有作用之前就耗尽了能源。

研究人员惊讶的发现在synNotch系统中并没有这种情况。他们发现synNotch CAR-T细胞在识别出癌症之前一直处于待机状态，保存其能量。

这两项研究显示，这些synNotch T细胞可能比目前最先进的CAR-T细胞技术更好，更安全。

MORE Health与UCSF医学中心是长期远程医疗合作伙伴。MORE Health在UCSF医学中心所在地设有固定办公室，方便国际患者接受远程医疗和海外就医服务。UCSF医学中心已成为美国首屈一指的医疗桥头堡，2019-2020全美最佳医院和医学中心中排名前10，其中内分泌、神经、泌尿外科、骨科、老年、肾病、风湿、呼吸、眼科、精神病等亚专业均位列全美最佳前十。UCSF也是美国众多新药和医学技术上市前的临床试验基地。

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